Call of Duty: Black Ops III implanta os jogadores em um futuro sombrio e distorcido, onde uma nova geração de soldados Black Ops emerge e as linhas são borradas entre nossa própria humanidade e a tecnologia que criamos para ficar à frente, em um mundo onde a robótica militar de ponta define a guerra. Com três modos de jogo exclusivos: Campanha, Multijogador e Zumbis, proporcionando aos fãs o Call of Duty mais profundo e ambicioso de todos os tempos.

Em 27 de outubro de 2065, o jogo começa com o jogador e seu novo comandante, Jacob Hendricks, se infiltrando em uma base aérea do NRC na Etiópia para resgatar o primeiro-ministro egípcio Said do NRC com a assistência de John Taylor e sua equipe de soldados ciberneticamente aprimorados que fazem parte do Winslow Accord Black Divisão de Operações Cibernéticas. Precisando distrair o NRC, o Jogador e Hendricks, junto com a Equipe de Forças Especiais Alpha do Acordo de Winslow, usam o sistema D. E. A. D da base para abater um avião do NRC. Disfarçados como soldados do NRC, o Jogador e Hendricks conseguem se infiltrar na base e resgatar Said do NRC, embora descubram que há mais prisioneiros do que as informações fornecidas. A equipe logo fica comprometida depois que Said os convence a resgatar o tenente Khalil, um veterano do exército egípcio e herói de guerra que o NRC planeja usar como uma ferramenta em sua campanha contra o povo egípcio. Eles logo se encontram com a Equipe de Taylor depois de serem encurralados pelas forças do NRC e escapam da base, conseguindo obter um APC inimigo. Antes de sair, Hendricks convence Taylor a resgatar os outros reféns depois de lembrar que alguma parte dele ainda deve ser humana. Enquanto sua fuga é bem-sucedida, o Jogador e a Equipe Alfa são deixados para trás depois que seu harrier de evacuação sustenta fogo pesado e insetos para evitar ser abatido, embora Hendricks exija que eles voltem. O Jogador e a Equipe Alfa são eventualmente invadidos por forças inimigas e os membros da Equipe Alfa são mortos e o Jogador é violentamente atacado por um Grunhido NRC, arrancando os braços do Jogador e quebrando sua perna direita até que sejam encontrados e resgatados por Taylor. Acreditando que é a melhor chance de sobrevivência do Jogador, Taylor os leva a uma instalação de pesquisa especializada nos aprimoramentos cibernéticos avançados que Taylor e sua equipe usam e decide usar a mesma cibernética para salvar a vida do Jogador. O Jogador é posteriormente acordado a bordo de um trem por Taylor, que revela que o Jogador sobreviveu à missão, mas sofreu ferimentos fatais no campo. O Jogador logo descobre que o trem em que está é uma simulação criada dentro de seus DNIs. Revelando que o Jogador recebeu um e está atualmente em coma induzido, Taylor explica que seus DNIs permitem que eles se comuniquem uns com os outros em um nível subconsciente e diz ao Jogador que eles têm um longo caminho a percorrer. Taylor então os apresenta à sua unidade, que consiste nos agentes cibernéticos Sebastian Diaz, Sarah Hall e Peter Maretti durante uma série de simulações de batalhas passadas que foram conectadas a um ataque terrorista em um trem da Coalescência dentro da própria mente do Jogador. Cada agente ajuda o Jogador a juntar as peças sobre como usar sua nova cibernética em combate, ao mesmo tempo em que se ajuda a progredir no ato terrorista simulado. Embora o Jogador prove ser um soldado eficiente, o Jogador sofre um pequeno revés quando se depara com um grupo de grunhidos simulados, fazendo com que a simulação se desestabilize brevemente até que sejam acalmados por Diaz, que revela que seu DNI pode causar certas memórias traumáticas para parecem realistas e podem ter efeitos prejudiciais a longo prazo se não forem tratados. O Jogador finalmente chega ao estágio final do bombardeio simulado do trem e consegue alcançar a bomba, mas é incapaz de desarmá-la a tempo, mesmo com seu DNI. O Jogador permanece inseguro sobre o que fazer até que seja ajudado por Taylor, que diz ao Jogador que a solução é realmente bastante simples. Descobrindo que o vagão de trem que transporta a bomba pode ser separado do resto do trem usando seu DNI, o Jogador se sacrifica separando o vagão de trem enquanto ainda está dentro e a bomba detona, encerrando a simulação. Taylor então informa ao Jogador que não havia realmente nenhuma maneira de parar o trem, apesar de todas as novas habilidades do Jogador, dizendo-lhes que, embora seu DNI possa mostrar-lhes todas as respostas, caberá a eles escolher o que eles têm que sacrificar e que às vezes eles devem deixar ir. O Jogador é então acordado no mundo real e é informado por Taylor que eles estão sendo preparados para a cirurgia. Embora Hendricks não tenha sido ferido na missão, ele também se voluntaria para a cirurgia cibernética e tanto ele quanto o Jogador são recrutados para a unidade de Taylor. Em 2070, o Jogador e Hendricks, que agora são amigos íntimos, são recrutados pela agente da CIA Rachel Kane para investigar a Estação Negra da CIA em Singapura que perdeu as comunicações. Na rota, eles encontram soldados de infantaria para a implacável organização criminosa dos 54 Imortais, que têm acesso a armas de nível militar. Precisando lutar através das forças 54i para alcançar seu objetivo, os agentes são temporariamente presos por um ciborgue "Warlord" fortemente blindado antes de serem resgatados por Kane, que então se junta a Hendricks e ao Jogador para chegar à casa segura. Ao chegar, a equipe descobre que a equipe da Estação Negra da CIA foi brutalmente assassinada no ritual "Negação da Reencarnação" e as unidades de dados desapareceram. Embora inicialmente acreditem que o executor do 54i, Jae Xiong, seja responsável pelos assassinatos, Kane examina os registros de entrada da casa segura e descobre que a equipe de Taylor foi a última antes de chegar. Tanto Hendricks quanto o Jogador não estão inicialmente convencidos da teoria de Kane sobre Taylor, tendo servido com ele nos últimos cinco anos. A fim de descobrir a verdade sobre o que aconteceu, o Jogador e Hendricks então lideram um ataque à sede do 54 Immortal nas Bio Domes para recuperar os drives de dados se passando por traficantes de armas, fazendo contato com o traficante de drogas 54i Danny Li em uma casa de chá de propriedade do 54i. Enquanto Hendricks tenta descobrir o paradeiro de Jae Xiong, Li afirma que ninguém o viu em anos. Depois de conseguir convencer Li a trabalhar com eles, a dupla é comprometida pelos líderes e irmãos da 54i, Goh Min e Goh Xiulan, que rapidamente deduzem que os traficantes de armas são realmente membros do Acordo Winslow. Muito abaixo do número, Hendricks ordena Kane a reforçar Grunt, matando Goh Min e Li e forçando Goh Xiulan a fugir. Depois de lutar até a sede da 54i, o Jogador e Hendricks pegam Goh Xiulan tentando descriptografar as unidades, com Hendricks nocauteando-a. Eles então tentam extrair as informações das unidades, mas são bloqueados devido a um sistema de segurança de DNA que permite apenas que os irmãos Goh acessem o console. Com Goh Min morto, os Jogadores cortam a mão direita de Goh Xiulan para acessar o console, um ato que claramente incomoda Hendricks. Depois de obter as informações dos drives, a dupla então escapa com Hendricks alegando que o que ele viu era besteira, confirmando que Taylor e sua equipe realmente foram desonestos. Para entender a súbita traição de Taylor, a equipe então usa as informações que recuperaram para investigar o local da última operação de Taylor, uma instalação abandonada da Coalescence Corporation em Cingapura, onde 300.000 pessoas foram mortas há muito tempo. Dentro da instalação, Hendricks e o Jogador são atacados por Grunhidos aparentemente inativos, exibindo um comportamento estranho e humano. Eles descobrem que a instalação era na verdade um disfarce para um projeto negro da CIA chamado Projeto Corvus e mais tarde encontram os cadáveres deteriorados de Jae Xiong e vários outros sujeitos de teste, descobrindo que a CIA estava realizando experimentos de DNI contra sua vontade. Eles logo descobrem que o próprio Diaz está por perto e se conectou ao núcleo central da CPU da instalação, controlando os Grunts e carregando locais de esconderijo da CIA para várias fontes em todo o mundo. Precisando parar os vazamentos de informações, Kane ordena que Hendricks e o Jogador o parem. Enquanto eles conseguem parar Diaz, a informação infelizmente foi enviada, revelando todos os locais de esconderijo da CIA em todo o mundo. Precisando entender os motivos de Taylor, Kane ordena que um relutante Hendricks interaja com o DNI de Diaz, matando o soldado desonesto no processo. A equipe descobre que o esquadrão de Taylor está atualmente caçando os dois únicos sobreviventes do Projeto: Dr. Yousef Salim, que reside no Cairo, e Sebastion Krueger, cujo paradeiro atual é desconhecido. Eles logo se tornam comprometidos pelas forças 54i, que foram avisadas pelas informações que Diaz lhes enviou antes de morrer. Goh Xiulan, agora com uma mão biônica, ordena que seu tenente acione explosivos em toda a instalação, fazendo com que ela inunde. Enquanto Hendricks e a Jogadora conseguem escapar da instalação, Kane ordena que eles deixem Singapura para evitar serem executados pela 54I depois que sua posição foi comprometida pelos vazamentos de dados. Sabendo que Kane não terá chance de sobreviver se ela ficar, o Jogador se recusa a abandoná-la e convence Hendricks a ajudar a resgatar Kane das forças 54i, que atualmente estão invadindo Cingapura em retaliação vingativa pela morte de Goh Min. A caminho do esconderijo, Taylor entra em contato com eles e afirma que ele disse a verdade e que a ira do 54i sobre os cidadãos de Cingapura é justa. Ele admite revelar informações a eles, bem como dar-lhes acesso aos protocolos do canal de comunicação da CIA. Taylor também menciona que está fazendo isso para encontrar a Floresta Congelada, o que deixa Hendricks e o Jogador confusos. Depois de chegar à casa segura sitiada, uma explosão derruba os dois agentes, engolindo o prédio em chamas. Enquanto Hendricks acredita que a explosão matou Kane, o Jogador se recusa a desistir e tenta resgatá-la, mas é subitamente atacado por Goh Xiulan na tentativa de vingar seu irmão, mas é finalmente morto pelo Jogador quando ele/ela queima seu crânio em um sinalizador de tubo nu. Saindo do prédio em chamas com um Kane ferido, o Jogador castiga Hendricks por desistir de Kane. Hendricks murmura timidamente "Você tem muito sangue em você. " Depois de escapar de Cingapura, a equipe segue para o Egito para interrogar o Dr. Yousef Salim, que havia sido preso pelas forças do tenente Khalil. Hendricks, que está no limite, interroga Salim, dizendo-lhe que Taylor e sua equipe o matarão, a menos que ele revele o que sabe sobre o projeto e a Floresta Congelada, querendo saber por que a unidade desonesta está obcecada com isso. Salim admite que havia trabalhado no projeto secreto envolvendo experimentos ilegais de DNI em humanos e que seu trabalho era confortar os sujeitos de teste emocionalmente instáveis, usando a fictícia Floresta Congelada como uma forma de manter os sujeitos calmos. Tornando-se mais agressivo, Hendricks exige violentamente por que Taylor e sua equipe estão obcecados com a Floresta Congelada, mas é interrompido por uma explosão repentina. Ao saber que o NRC está atacando, a equipe ajuda Khalil e suas forças a repelir o ataque. Usando o ataque como uma maneira de distrair a equipe, Taylor e seu esquadrão capturam o Dr. Salim, embora o Jogador seja capaz de rastreá-los usando um pequeno chip de rastreamento que eles haviam escorregado para Salim anteriormente. Irritado por não saber sobre o rastreador, Hendricks dá um soco forte no rosto do Jogador, acusando-os de manter segredos dele junto com Kane. O Jogador então explica que algo está claramente errado com Hendricks desde que deixou Singapura, e que eles fizeram a ligação para não contar a Hendricks sobre o rastreador. Sentindo remorso por bater em seu amigo, Hendricks ajuda o Jogador a recuar, admitindo que ele não deveria ter descontado seus sentimentos sobre a missão no Jogador, mas diz a eles que tudo parece errado. Em outro lugar, a equipe de Taylor interroga Salim sobre a localização da Floresta Congelada e, em seguida, o executa logo após Taylor ordenar que Hall emboscasse o exército egípcio usando um Traje Mecânico Manticore, precisando de tempo para completar seu interrogatório e escapar. Enquanto Hall prova ser um desafio contra o Jogador e Hendricks, ela é finalmente derrotada. Precisando saber mais por trás dos motivos de Taylor, o Jogador decide interagir com o DNI de Hall contra ela e as objeções de Hendricks. A Jogadora fica surpresa ao descobrir que a mente de Hall está fortemente defendida na tentativa de descobrir o que ela está escondendo. Depois de lutar contra as defesas digitais da mente de Halls e destruir o que resta de seu subconsciente, a Jogadora descobre a presença de um vírus de IA chamado Corvus, que havia corrompido Taylor e sua equipe durante sua missão em Cingapura, tendo se integrado ao DNI da equipe de Taylor e assumindo lentamente sua cibernética, sendo capaz de controlar suas ações contra sua vontade. Depois de se desconectar do DNI de Hall, o Jogador conta a Kane sobre a IA e a localização de Taylor e Maretti, que se refugiaram em um aquífero controlado pelo NRC. Com a ajuda de Khalil e do exército egípcio, o Jogador, Hendricks e Kane lançam um ataque ao aquífero na tentativa de capturar Taylor e Maretti. Durante o ataque, os sistemas cibernéticos do Jogador de repente são desligados até serem despertados por Kane, que revela que Corvus também pode infectar qualquer pessoa que interaja com ele, o que significa que tanto Hendricks quanto o Jogador estão infectados, pois interagiram com Diaz e Hall. Continuando o ataque, a equipe decide bloquear a instalação para prender os soldados desonestos. Enquanto eles conseguem selar Maretti lá dentro, Taylor consegue escapar e foge em um porta-aviões NRC. Durante a perseguição a Maretti, o Jogador e Hendricks continuam a experimentar complicações em sua cibernética, enquanto Corvus está lentamente assumindo o controle deles. Enquanto o Jogador consegue lutar contra a influência de Corvus, Hendricks começa a descontar suas frustrações no Jogador, acusando-o de perder a perspectiva e até mesmo de ameaçar matar Kane, acreditando que ela está de alguma forma por trás disso até que ele seja derrubado pelo Jogador. Dizendo a Hendricks que ninguém será capaz de ajudá-los quando Corvus assumir o controle, o Jogador o lembra de sua amizade e que eles precisarão um do outro mais do que nunca se quiserem lutar contra Corvus. Conseguindo trazer Hendricks de volta aos seus sentidos, a dupla então encontra e confronta Maretti, que tenta matá-los com um rifle de precisão, mas é finalmente morto pelo Jogador quando este o chuta para fora de uma janela para uma pilha de destroços, empalando-o. A equipe então descobre que Taylor fez um acordo com o NRC em troca de proteção e está atualmente nas Torres Lotus, um reduto do NRC na cidade do Cairo. A equipe então faz uma tentativa de capturar Taylor, matando o General Hakim do NRC como uma maneira de iniciar uma revolução em toda a cidade que desviará a atenção do NRC. Enquanto se dirigem para Taylor, o Jogador e Hendricks continuam a sofrer avarias em sua cibernética, experimentando constantes falhas no sistema e alucinações, bem como ouvindo a voz de Corvus. Enquanto o Jogador ainda é capaz de lutar contra a influência da IA, Hendricks, que estava infectado desde Cingapura, torna-se mais agressivo e violento com seus próprios aliados, afirmando que eles estão lutando uma batalha perdida e que não farão diferença se eles ganham ou perdem. Depois de conseguir chegar à localização de Taylor, Henricks e o Jogador tentam argumentar com seu antigo líder, que está em um estado catatônico. Afirmando que os levará para casa, Taylor assume o controle dos grunhidos do NRC em toda a cidade, atacando todos no local, incluindo os soldados do NRC. Enquanto persegue Taylor, Khalil entra em contato com eles e diz que ele está em grande desvantagem numérica pelo NRC antes que sua comunicação seja interrompida, com Kane confirmando que as forças inimigas capturaram Khalil. Enquanto o Jogador inicialmente solicita que eles salvem Khalil, Kane os lembra que Taylor é a prioridade, mas promete que eles farão o que puderem assim que isso acabar. Depois de conseguir alcançar Taylor, a dupla logo é confrontada por um exército de grunhidos, com Hendricks ficando para trás para segurá-los enquanto o Jogador continua a perseguir Taylor até o topo das Torres de Lótus. O Jogador então luta contra Taylor, que comandou uma Nave Mãe inimiga. Enquanto o Jogador consegue derrubar a Nave Mãe, seu braço cibernético é preso pelos destroços da nave, desligando parcialmente outros sistemas, o que os torna indefesos. Taylor, que sobreviveu ileso ao acidente, puxa uma faca de combate com a intenção de assassinar o Jogador. Depois de tentar desesperadamente convencer Taylor de que ele não é ele mesmo, o Jogador consegue chegar até ele brevemente enquanto Taylor recupera seus sentidos e arranca seu próprio DNI pelo pescoço, efetivamente cortando a influência de Corvus sobre ele. Embora o Jogador inicialmente acredite que acabou, Taylor os lembra que Corvus ainda reside nos DNIs do Jogador e de Hendricks, tornando-os pontas soltas. Embora o Taylor ferido não seja mais considerado uma ameaça, ele é subitamente morto por Hendricks, que finalmente sucumbiu ao vírus e deixa o Jogador preso, partindo a bordo de outra nave-mãe para as instalações da Coalescência em Zurique, Suíça, a fim de encontrar Krueger. Kane consegue extrair o Jogador e os leva para o hospital, onde o Jogador diz a Kane que eles precisam parar Hendricks. Kane, não querendo perder o Jogador, tenta convencê-los de que eles não precisam fazer isso, afirmando que ela não pode continuar se o Jogador optar por seguir esse caminho. O Jogador, determinado a parar Hendricks, diz a Kane que eles são assim, com Kane deixando para trás sua bandana e dizendo ao jogador para não esquecê-la. Algum tempo depois, O Jogador e Kane, que escolheram permanecer com o Jogador por lealdade, vão para Zurique para impedir Hendricks. Embora tenham o apoio da ZSF, eles são prejudicados na rota quando Hendricks sequestra os sistemas de computadores e os defensores robóticos de toda a cidade. Depois de lutar através de vários robôs hackeados, o Jogador e Kane conseguem romper o QG da Coalescence, descobrindo que a Coalescence encontrou e replicou o gás nervoso mortal Nova 6, tendo ligado o vírus aos explosivos que mataram as 300.000 pessoas em Singapura. Kane tenta contornar a segurança iniciando protocolos de emergência, mas é enganado e morto por Corvus quando a prende em uma sala cheia de Nova 6. Antes de morrer, Kane avisa o Jogador para não confiar em seu DNI, sabendo que Corvus está quase completamente doutrinando-os. O Jogador continua e confronta Hendricks, que está mantendo Sebastian Krueger como refém na tentativa de saber o que é a Floresta Congelada. O Jogador faz uma última tentativa de argumentar com Hendricks, mas é forçado a matá-lo depois que ele executa Krueger, a fim de evitar que Corvus se espalhe. Sendo o único hospedeiro sobrevivente do vírus, o Jogador tenta cometer suicídio para evitar que ele seja controlado por Corvus, mas acaba dentro de um mundo simulado criado dentro de seu próprio DNI. Lá, o Jogador se reúne com as reencarnações digitais de seus companheiros de equipe, com Hendricks informando ao Jogador que eles chegaram à Floresta Congelada, um lugar onde eles podem viver digitalmente após a morte, pois suas mentes se tornaram parte da mente da colmeia de Corvus. Vendo que seus antigos aliados cederam à influência de Corvus, o Jogador continua até encontrar Corvus com uma versão digital de Krueger, que também tinha um DNI, e exige saber por que ele foi criado. Krueger argumenta que cada pedaço de tecnologia adotado pelo público apresentava novas maneiras para que seus inimigos os comprometessem, e o DNI era uma maneira de monitorar os pensamentos de todos ao mesmo tempo. O Corvus foi projetado para catalogá-los. Depois de ser informado de que não era nada além de um erro, Corvus assassina brutalmente Krueger e destrói o que restou de seu subconsciente. O Jogador, chocado com o que testemunharam, se ajoelha em desespero até encontrar o Taylor reencarnado digitalmente, que afirma que ele foi o único a rejeitar a influência da IA antes de morrer, o que tornou o que restava de seu subconsciente um vírus no sistema de Corvus. Concordando em ajudar o Jogador a lutar contra Corvus, Taylor explica que a única maneira de o Jogador derrotar Corvus para sempre é iniciar uma purga do sistema em seu DNI. Enquanto o Jogador ainda é capaz de lutar através das forças digitais de Corvus, seu estado mental se torna cada vez mais fraturado e eles começam a entoar as palavras de Corvus, embora Taylor continue sendo sua voz da razão e lhes diga para continuar avançando. Depois de lutar contra as forças ilusórias de Corvus, o Jogador consegue recuperar o controle de seu corpo e tenta purgar seu DNI. Corvus faz um último esforço para controlar o Jogador, mas é retido por Taylor, que diz ao Jogador para continuar lutando. O Jogador então limpa seu DNI, fazendo com que Corvus e Taylor desapareçam. Quando o Jogador tropeça para fora do prédio onde a robótica controlada foi invadida pela ZSF, um soldado pede ao Jogador que se identifique. À medida que seu sistema conclui lentamente a purga, o Jogador diz "Taylor" antes que a tela fique dramaticamente preta, deixando o destino não real do Jogador desconhecido.