Ultrapassando os limites do que os fãs esperam da franquia de entretenimento recorde, Call of Duty: Black Ops II impulsiona os jogadores para um futuro próximo, a Guerra Fria do século XXI, onde a tecnologia e as armas convergiram para criar uma nova geração de guerra entre antigos e novos inimigos. Nesse conflito, as criações mecanizadas dos homens reinam supremas, enfrentando-se umas contra as outras à medida que seus criadores permanecem seguros e sem conflitos, e no processo ficam cada vez mais suaves. Neste cenário, uma pergunta importante será feita: o que acontece quando um inimigo rouba as chaves da sua guerra? Para entender esse futuro possível, você deve entender onde esteve.

No Nevada da época da Guerra Fria, uma equipe de agentes do CDC investiga um local de testes nucleares conhecido como "Nuketown", onde são atacados por zumbis. Dr. Edward Richtofen é ouvido através de uma televisão, realizando seu esquema na Lua. Richtofen assume o controle dos zumbis entrando no Éter, mas o Dr. Ludvig Maxis trabalha com sua filha Samantha e os ex-aliados de Richtofen, Tank Dempsey, Nikolai Belinski e Takeo Masakai para impedi-lo. Para este fim, a Maxis lança três mísseis nucleares maciços cheios do Elemento 115, o elemento responsável pela reanimação de células mortas, na Terra, destruindo-a. Um míssil destrói completamente Nuketown e todos os presentes. Anos depois, a Terra foi reduzida a um deserto infernal em ruínas, invadido por zumbis. Neste novo mundo, quatro sobreviventes - Samuel J. Stuhlinger, Abigail "Misty" Briarton, Marlton Johnson e Russman se uniram para sobreviver em Washington com a ajuda de um ônibus dirigido por um motorista robótico. Os quatro são contatados por Maxis, agora um A. I. com renderização digital, que está buscando a ajuda da humanidade contra Richtofen. Maxis implora que eles liguem uma torre em um milharal usando um zumbi baseado em eletricidade. No entanto, Richtofen entra em contato com Samuel, que é capaz de ouvir vozes do Éter, e ordena que ele convença seus amigos a ligar a torre a seu favor. O jogador pode optar por seguir as ordens de Maxis ou Richtofen. É revelado em transmissões de áudio que sobreviventes de todo o mundo foram contatados por Maxis e Richtofen, embora haja um conflito generalizado entre os seguidores de ambos os alemães; particularmente em um assentamento conhecido como Jackass Flats, que inicialmente era um refúgio seguro, apenas para cair aos zumbis quando o conflito Maxis-Richtofen o consumiu. Independentemente de quem eles escolham ajudar, os quatro são teletransportados para um horizonte em ruínas em Xangai, na China. Aqui, Richtofen comanda Samuel para "consertar a fenda" e aceitar seu destino como um seguidor de Richtofen, ameaçando expor seu passado como membro de um culto canibal conhecido como A Carne, que come carne de zumbi para sobreviver. Richtofen continuamente revive o grupo sempre que eles caem para os zumbis até que eles sigam suas ordens. Maxis, que não é mais prejudicada por dispositivos elétricos, entra em contato com o grupo novamente para obter ajuda. Os quatro aprendem através de televisores espalhados pela área da Carne, bem como o início de uma nova praga no ar do Elemento 115, o elemento que reanima células mortas e causa zumbis. Após suas batalhas em Xangai, Russman lidera o grupo através dos continentes para um grande buraco no chão conhecido como "a Fenda" na África, na esperança de encontrar respostas sobre as forças invisíveis que os comandam. Maxis e Richtofen entram em contato com eles mais uma vez, mais desesperados do que nunca para alcançar seus objetivos. Ambos pedem ao grupo para ligar a terceira e última torre a seu favor. A Maxis promete curar a Terra, e Richtofen promete salvá-los da Maxis. Os quatro ganham um novo aliado na forma de um gigante mudo e sem nome em uma cidade ocidental construída no subsolo, e são prejudicados por uma mulher fantasmagórica em uma mansão enorme. Dependendo de quem o jogador ajudou na história, existem dois finais possíveis. Se o jogador tiver ajudado Richtofen, ele ganhará poder ilimitado sobre o Éter e a Terra, matará Maxis e condenará a alma de Samantha Maxis à condenação eterna. Ele então entrará no corpo de Samuel como recompensa por sua ajuda, mas descobre que não pode sair dele e está à mercê dos zumbis como estava antes. Se o jogador ajudou Maxis, ele usa o poder das torres para entrar no Éter e assumir o controle final, prendendo Richtofen no corpo de um zumbi. No entanto, a Terra começa a tremer, e Maxis explica aos quatro que está começando o processo de destruição da Terra e da humanidade para chegar a Agartha, onde acredita que Samantha está. Sem o conhecimento de todos, Samantha está de fato em Agartha (onde seu pai não consegue entrar), mas procura seu pai em 1918, na França, durante a Primeira Guerra Mundial. Maxis é uma líder do Grupo 935, que opera para garantir a vitória da Alemanha na guerra. Para esse fim, eles criaram robôs mecânicos imponentes, armaduras e cajados que controlam os poderes dos elementos. O Grupo 935 também se depara com uma tumba antiga que se acredita ser de origem Vrill, mas isso desencadeia o primeiro surto de zumbis conhecido na história. Com o objetivo de impedir que a Alemanha, o Japão, a Rússia e os Estados Unidos da América enviem Takeo, Nikolai e Dempsey para capturar Richtofen, o cérebro por trás da tecnologia avançada. A essa altura, os agentes do Grupo 935 foram exterminados, e o próprio Maxis foi lobotomizado quando começou a se transformar em um zumbi. O grupo deixou de lado suas nacionalidades para lutar contra os mortos-vivos e é contatado por Samantha, implorando para ser libertado de Agartha. Richtofen coloca o cérebro de Maxis em um drone voador, e ele se junta à luta contra os zumbis e para libertar Samantha. O grupo acaba tendo sucesso e, enquanto Maxis conhece sua filha, eles entram em Agartha para serem recompensados. Uma cena é jogada de Samantha com um menino chamado Eddie, brincando com brinquedos dos personagens que apareceram no modo de jogo Zumbis ao longo de todos os três jogos. Sirenes de ataque aéreo são ouvidas e as duas crianças se retiram para o porão com Maxis, com Samantha notando que seu pai tem um plano para tornar seus jogos reais. É ambíguo se os eventos do modo de jogo realmente ocorreram ou se sempre estiveram simplesmente na imaginação de Samantha.