Três anos após a infestação de Necromorfos a bordo da USS Ishimura, Isaac Clarke acorda de um coma, confuso, desorientado e em uma estação espacial chamada The Sprawl. Assim que sua saúde começa a melhorar, a Expansão é invadida por formas ainda mais avançadas dos híbridos alienígenas-zumbis.

Dead Space 2 se passa três anos após os eventos de Dead Space, em 2511. Após seu encontro de pesadelo no USG Ishimura, o ex-engenheiro Isaac Clarke chega à Sprawl, uma estação espacial civil construída sobre os restos da lua de Saturno, Titã, que foi quebrada em pedaços em uma operação de quebra de planetas. Aqui começa um novo surto de Necromorfos. Isaac testemunha o pânico que toma conta da estação desde o início.