Nuclear Throne é um roguelike de ação de Vlambeer sobre mutantes lutando contra um mundo pós-apocalíptico. O lixo radioativo no mundo permite que os mutantes avancem, mutando novos membros em tempo real, a disponibilidade abundante de armas poderosas torna a missão de se tornar o governante da Terra Desolada repleta de perigos.

Uma das 12 anomalias nucleares/criaturas mutantes embarca em uma missão em várias dimensões pós-apocalípticas para reivindicar o Trono Nuclear - uma super arma, cujos detalhes de propósito ou criação são desconhecidos. Enquanto isso, o Departamento de Polícia Interdimensional faz o possível para não deixar que os heróis mutantes descubram os segredos das viagens interdimensionais baseadas em portais e do Trono.