The Last of Us Part II é um jogo de ação e aventura ambientado cinco anos após os eventos de The Last of Us. O jogador atravessa ambientes pós-apocalípticos, como edifícios e florestas, para avançar na história. Eles podem usar armas de fogo, armas improvisadas e furtividade para se defender contra humanos hostis e criaturas canibais infectadas por uma cepa mutante do fungo Cordyceps. O jogo alterna intermitentemente o controle entre Ellie e Abby, e também brevemente Joel na sequência de abertura. O jogador controla um personagem bem ágil, o que introduz elementos de plataforma no jogo, permitindo que o jogador pule e escale para atravessar ambientes e obter vantagens durante o combate.

Cinco anos após sua perigosa jornada pelos Estados Unidos pós-pandemia, Ellie e Joel se estabeleceram em Jackson, Wyoming. Viver entre uma comunidade próspera de sobreviventes permitiu-lhes paz e estabilidade, apesar da constante ameaça dos infetados e de outros sobreviventes mais desesperados. Quando um evento violento perturba essa paz, Ellie embarca numa jornada implacável para fazer justiça e encontrar um desfecho. Ao caçar os responsáveis um por um, ela é confrontada com as devastadoras repercussões físicas e emocionais de suas ações.