Em Deadpool, o jogador assume o controle do falastrão Wade Wilson (também conhecido como Deadpool). Enquanto estava em um contrato para matar um magnata corrupto da mídia, o Senhor Sinistro intervém e o mata, atraindo a ira de Deadpool, que então jura vingança apenas para tropeçar em uma trama maior que poderia significar o fim da humanidade. Com a ajuda de alguns dos X-Men, como Wolverine, Vampira e Domino, juntamente com um amigo do futuro, Cable, eles se unem para impedir que o Senhor Sinistro e seu grupo de Saqueadores (Arclight, Blockbuster e Vertigo) tenham sucesso.

O Mercenário de Boca é o centro das atenções em sua própria aventura alegremente autoconsciente. Descansando em seu apartamento sujo, Deadpool recebe a notícia de que os desenvolvedores do High Moon Studios rejeitaram seu argumento para o que ele insiste que seria o jogo mais incrível já feito, estrelado por ele mesmo, naturalmente. Nunca aceitando um não como resposta, Deadpool monta o estúdio com explosivos e chantageia a equipe para fazê-lo de qualquer maneira, mesmo armando forte seu próprio dublador para o papel. Entregue um roteiro que ele prontamente desfigura com um giz de cera vermelho, o mercenário desequilibrado parte em sua primeira missão: caçar e assassinar o corrupto magnata da mídia Chance White. Sua marca registrada de carnificina logo chama a atenção de vilões muito mais perigosos, arrastando-o para uma trama caótica que vai muito além de um simples golpe.