Crash Twinsanity é o quinto jogo da série principal da série Crash Bandicoot, onde Crash e o vilão Cortex são forçados a uma parceria. Cada personagem ocupa a mesma tela, mas eles correm em planos diferentes. A jogabilidade de Crash é basicamente a mesma de antes, ele ainda pode fazer seus movimentos característicos de ataque de giro, salto duplo e body slam. A originalidade vem em sua dupla com o Dr. Córtex, pois ele pode jogá-lo em lugares que não consegue alcançar ou usá-lo como um martelo para dar um tapa nos inimigos. The consistent conflict between both heroes causes many funny situations.

A história se passa três anos após os eventos de Crash Bandicoot: The Wrath of Cortex, onde o vilão Doutor Neo Cortex e o poderoso Uka Uka ficaram presos no mar da Antártida. Na história deste jogo, N. A Ilha da Sanidade é ameaçada por uma dupla sinistra chamada The Evil Twins, forçando Crash Bandicoot a se unir relutantemente ao seu arqui-inimigo e criador, Doutor Neo Cortex, contra quem os gêmeos buscam vingança.