The Last of Us é um jogo de ação e aventura em terceira pessoa com uma mistura de exploração, furtividade e combate. Os jogadores enfrentam criaturas infectadas e inimigos humanos hostis enquanto progridem por ambientes variados. O jogo inclui uma campanha single-player baseada em narrativa e um modo multiplayer online competitivo chamado Facções. O suporte ao troféu está incluído e o conteúdo adicional para download foi disponibilizado separadamente.

Vinte anos após o surto de um fungo parasita que assume as funções neurais dos humanos, Joel, um texano com um passado familiar trágico, se vê responsável por contrabandear uma menina de quatorze anos chamada Ellie para um grupo de milícias chamado Fireflies, evitando autoridades, hospedeiros fúngicos infectados e outros sobreviventes violentos.